Протеомоснованная персонифицированная противоопухолевая клеточная терапия

Областью научных интересов нашей команды является многолетнее изучение возможности применения взрослых стволовых клеток (СК) в нейроонкологии, а также разработка и создание протеом-основанных персонифицированных противоопухолевых клеточных препаратов (ППОКП) и систем с заданными свойствами, для использования в комплексном лечении глиальных опухолей головного мозга и метастазов в головной мозг (ГМ) рака молочной железы (РМЖ) и рака легких (РЛ). В течение 7 лет мы изучали клеточные и молекулярные механизмы миграции, хоуминга, клеточной адгезии и патотропизм взрослых СК к опухолевым клеткам (ОК) in vitro и in vivo. Мы провели сравнительное протеомное картирование белков (ПКБ) и полнотранскриптомное профилирование экспрессии генов (ПТПЭГ) нейральных СК (СD 133+), выделенных из обонятельной выстилки носа онкологического пациента, мобилизованных аутологичных гемопоэтических (СD34+) СК и раковых (СD 133+) СК (РСК), выделенных из глиальных опухолей ГМ ( мультиформных глиобластом линии U87 и линии U251) человека и животных (глиома линии С6 крыс), а также биоинформационную обработку и математическое моделирование полученных результатов. Мы показали глобальные структурные протеомные и транскриптомные отличия изученных взрослых СК между собой.

Установлен ряд фундаментальных научных фактов, которые позволили разработать новаторскую платформу персонифицированного циторегуляторного воздействия на репродуктивные и пролиферативные функции опухолевых СК (ОСК) опухоли заданными секретомами аутологичных СК с модифицированным ПТПЭГ.

1. Мы доказали в эксперименте, что СК пациента «всегда» придут в опухоль в ГМ, найдут ОК и ОСК и прилипнут к ним и будут оказывать на них слабое регуляторное воздействие по механизму by stander effect,
2. Низкая эффективность противоопухолевого регуляторного и контролирующего воздействия СК на ОК и ОСК обусловлена системными механизмам видообразования в канцерогенезе, которые могут быть преодолены путем заданной модификации эффекторных свойств этих СК, основанной на результатах ПКБ и ПТПЭГ.
3. Показано, что в протеоме ОСК можно картировать определенное (от 30 до 60%) количество видоспецифичных белков, биоинформационный анализ которых позволяет выявить в РСК внутриклеточные пути сигнальной трансдукции (ВКПСТ), не пострадавшие в результате канцерогенной неопластической трансформации и доступные для таргетного регуляторного воздействия.
4. Управление и контроль за пролиферативными и репродуктивными функциями РСК опухоли можно реализовать путем воздействиям на известные мембранные белки-мишени этих ВКПСТ в ОСК.
5. Существующие базы данных белок–белковых взаимодействий позволяют определить основные белки–лиганды, которые при взаимодействии с мембранными белками –мишенями этих ВКПСТ и способны активировать их в ОСК и управлять эффекторными функциями ОСК.
6. Применение способов химической индукции позволяет модифицировать транскриптомные профили СК пациента в заданном направлении без генно-инженерных манипуляций и создать клеточный препарат из собственных СК, секретирующих требуемые регуляторные белки – лиганды.
7. Разработано специальное программное обеспечение для ПЭВМ для поиска в базах данных транскриптомов компании Affymetrix (UK) пертурбогенов ( химических веществ и микроРНК), способных изменить ПТПЭГ СК в заданном направлении и определить условия и время необходимое для требуемой модификации ПТПЭГ СК пациента.

В эксперименте на моделях опухоли мозга у крыс была показана эффективность предложенной циторегуляторной терапии клеточными системами с модифицированным ПТПЭГ в подавлении репродуктивных и пролиферативных свойств ОК и ОСК опухоли мозга. Показана роль и место предложенного циторегуляторного метода противоопухолевого лечения в комплексной конвенциональной (циторедуктивной, цитотоксической, цитотоксической) и иммунной терапии опухолей мозга. Предложена новая парадигма системной протеом-основанной противоопухолевой терапии, направленная не на полное уничтожение ОК и ОСК, а на перевод острого фатального злокачественного онкологического процесса в хроническое не смертельное заболевание человека и животных путем контроля количества ОК и регуляции ОСК. В настоящее время данная технология оформлена заявкой на патент РФ, получены разрешения Ученых Советов и Этических комитетов Российского ракового центра РАН и Федерального медико-биологического агентства России на проведение клинических испытаний. Проект зарегистрирован на www.clinicaltrail.gov. ( NCT01782287 for Proteome-based Immunotherapy of Lung Cancer Brain Metastases http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01782287?term=NCT01782287&rank=1, NCT01782274 for Proteome –based Immunotherapy of Brain Metastases from Breast Cancer http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term =NCT01782274+&Search=Search NCT01759810 for Proteome-based Personalized Immunotherapy of Glioblastoma,http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NCT01759810+&Search=Search).

Предварительные результаты протеом - основанной терапии различных типов рака.

Представляем полученную нами цифровую информацию о результатах протеом-основанной терапии рака в виде табличного материала (9 таблиц).

Таблица 1.

Распределение больных с различными онкологическими заболеваниями 3-4 стадии на контрольные группы и опытные группы, получавших прецизионную протеом-основанную иммунотерапию

Таблица 2.

Распределение больных с онкологическими заболеваниями 3-4 стадии по возрасту и полу в контрольных группах

Таблица 3.

Распределение больных с онкологическими заболеваниями 3-4 стадии по возрасту и полу в опытных группах

Таблица 4

Распределениеонкологическихбольных контрольных группс метастатическимпоражением головного мозга по степени компенсациипо шкале Karnofsky/ ECOG

Таблица 5

Распределениеонкологическихбольных опытных группс метастатическимпоражением головного мозга по степени компенсациипо шкале Karnofskу/ ECOG

Таблица 6.

Распределение больных с онкологическими заболеваниями 3-4 стадии в зависимости от применения стратегий иммунотерапии

Таблица 7.

Эффективностьпротивоопухолевойиммунотерапии при различных онкологических заболеваниях 3-4 стадии

Таблица 8.

Длительность жизни различных больных с раком легких и раком молочной железы с метастазами в головной мозг и глиобластомой в исследуемых опытных группах

Таблица 9

Безопасность применения прецизионной иммунотерапиирака и других злокачественных новообразований

Метки: CCK, CMS, CSS, Design